Dr Manuela Santos, Ph.D.

Professeure titulaire sous octroi;
Département de Médecine;
Professeure accréditée:
Département de Nutrition;
Département de microbiologie, infectiologie et immunologie;
Université de Montréal, CRCHUM et Institut du cancer de Montréal.

 

Mots clés : Microbiote, cancer colorectal, inflammation, maladies inflammatoires de l'intestin (MII), métabolisme du fer, récepteurs TLR (toll-like receptor), complexe d’histocompatibilité majeur de classe I (MHC class I), hémochromatose héréditaire (HFE), hepcidine, hémojuvéline, lipocaline 2 (Lcn2). 

Contact :

manuela.santos@umontreal.ca

Bureau: 514-890-800 x.28928

1987-91  B.Sc. - M.Sc., Sofia University “St. Kliment Ohridski”- Microbiology and Virology, Laboratoire du Dre Tatiana Varadinova (Bulgarie).

1992-94  M.Sc., University of Porto - Immunology, Laboratoire du Dre Maria De Sousa (Portugal).

1994-98  Ph.D., Utrech University - Immunology and iron metabolism, Laboratoires des Drs Hans Clevers et J.J.M. Marx.(Pays-Bas).

1999-2001  Post-doc, Université de Montréal - Iron metabolism in Friedreich ataxia, Supervisor - Laboratoire du Dr Massimo Pandolfo.

2002-2007  IRSC - Nouveaux Chercheurs

2007-2010  FRSQ Chercheur boursier : Junior 2 

2010-2014  FRSQ Chercheur boursier : Sénior

  • 2014-17  (PI), Innovation grant, Institut de recherche de la Société canadienne du cancer (IRSCC).
    “Colon cancer and inflammation: the interplay of iron, microbiota and host at the mucosal interface”
  • 2014-19  (co-PI), Operating grant, Instituts de Recherche en Santé du Canada (IRSC).
    “TMPRSS6 in iron overload disorders”,
  • 2012-17  (PI), Operating grant, Instituts de Recherche en Santé du Canada (IRSC).
    “Iron metabolism and immune system interactions”
  • 2011-2019  (PI), Discovery grant, Conseil de recherche en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG).
    “Iron uptake, utilization and storage in mice”

 

Prix et récompenses

1998-2001  Bourse d'excellence, Postoctorat, Fondation Portugaise pour la Science et la Technologie (FCT).

1994-1998  Bourse d'excellence, Doctorat, Fondation Portugaise pour la Science et la Technologie (FCT).

1992-1994  Bourse d'excellence, Maîtrise,  Fondation Portugaise pour la Science et la Technologie (FCT).

Microbiome intestinal, cancer colorectal, métabolisme du fer, hémochromatose héréditaire

Description des intérêts de recherche :

Le fer, un métal de transition, est nécessaire à la survie de la quasi-totalité des organismes vivants. Ses propriétés physicochimiques particulières lui permettant d’exister et de transiter entre deux états d’oxydoréduction le rendent essentiel comme catalyseur de nombreuses réactions biochimiques essentielles. Paradoxalement, cette caractéristique du fer ionique le rend potentiellement toxique lorsqu’il accélère la formation de radicaux libres. C’est cette toxicité potentielle du fer qui explique le strict contrôle de son homéostasie. Cette régulation vise à balancer adéquatement la libération du fer destinée à combler les besoins de l’organisme (toutes les cellules et principalement les érythrocytes chez lesquels il intervient dans la fixation de l’oxygène) tout en limitant sa toxicité par son stockage au sein de molécules spécialisées.

 

Nos recherches visent à comprendre l’organisation et la régulation des stocks de fer chez les cellules et les organismes, et à déterminer comment des tissus spécifiques coordonnent la distribution du fer en situations de santé et de maladie. Puisque le fer constitue un élément limitant la croissance cellulaire, nous sommes particulièrement intéressés par les mécanismes mis en place par l’hôte, les microorganismes et les cellules cancéreuses pour compétitionner dans son acquisition.

 

Projets en cours (techniques utilisées):

Cancer du côlon et inflammation : la relation intriquée entre le fer, le microbiote et l’hôte à l’interface des muqueuses.

L’intestin, à l’image de l’ensemble du corps humain, est colonisé et habitué par une large communauté bactérienne : le microbiote intestinal. De nombreuses études ont démontré l’importance du microbiote dans l’apparition de maladies inflammatoires de l’intestin (MII) et, ultimement, son rôle dans le développement du cancer du côlon associé à la colite. Le fer, en raison du rôle de coenzyme qu’il occupe dans diverses voies métaboliques importantes et dans plusieurs fonctions cellulaires, constitue un microélément essentiel tant pour l’hôte que pour son microbiote intestinal. Sa disponibilité intestinale variable en quantité et en forme peut influencer le microbiote et son contrôle s’avère important pour la colonisation efficace de l’intestin. C’est dans cette optique que les membres du microbiote intestinal ont, suivant le cours de l’évolution, mis en place différents systèmes d’acquisition et de contrôle des diverses formes de fer intestinal.

 

Il apparaît de plus en plus clairement que la dysbiose du microbiote intestinal est associée à l'inflammation et à la cancérogenèse du côlon. Notre laboratoire a pour objectif d'améliorer la compréhension de cette association par la découverte de ses mécanismes fondamentaux, l'identification des biomarqueurs qui lui sont liés et la mise au point par le biais de tests de nouvelles façons d'éviter la dysbiose et/ou de restaurer l'homéostasie métabolique intestinale.

 

Parmi nos pistes de recherche :

  1. Comprendre comment la compétition pour l'assimilation des micro-éléments affecte la composition du microbiome intestinal et peut provoquer l'inflammation et la cancérogenèse;
  2. Identifier des biomarqueurs et des régulateurs du microbiote afin de l'influencer et de rétablir sa santé après un traitement anticancéreux;
  3. Identifier les mécanismes fondamentaux par lesquels l'hôte contrôle l'écologie microbienne de l'intestin;
  4. Examiner comment les pathogènes et les pathobiotes modifient le microbiote d'une façon qui aboutit à la cancérogenèse;
  5. Évaluer le rôle protecteur des probiotiques.

 

Le métabolisme du fer et le système immunitaire

La régulation croisée du métabolisme du fer et du système immunitaire est mis en évidence par : 1) la grande homologie observée entre plusieurs gènes associés au métabolisme du fer, à la résistance au pathogène et à la reconnaissance immunitaire; 2) la régulation génétique de l’homéostasie du fer par des médiateurs immunitaires; et 3) l’effet antimicrobien induit par les molécules séquestrant le fer et celles le régulant.

 

Une part de nos recherches consiste à explorer la régulation croisée entre le métabolisme de fer et le système immunitaire, à identifier les mécanismes permettant à l’un de réguler l’autre, et à identifier les implications de ces interactions. Ces projets de recherche visent ultimement à identifier les liens unissant les voix métaboliques du fer aux deux branches du sytème immunitaire : l’immunité innée et l’immunité adaptative.

 

Parmi nos pistes de recherche :

  1. Contribution du signal du TLR (Toll-like receptor) au maintien de l’homéostasie du fer;
  2. Identification des éléments actifs et éclaircissement des mécanismes moléculaires impliqués dans le signal du TLR menant à la régulation du métabolisme du fer;
  3. Hiérarchie parmi les voies de signalisation;
  4. Mécanismes par lesquels le HFE de type sauvage et muté interfère avec la fonction des cellules présentatrices de l’antigène (voie classique et de présentation croisée).

 

Sites connexes : 

  1. Page CRCHUM 
  2. Page UdeM
  3. Page McGill

 

Plateformes : 

  1. DNA
  2. RNA technologies and microbiome resources

 

Collaborateurs Pharmaceutiques :

  • GlaxoSmithKlime (GSK)

1. Annie Calvé (MSc, assistante de recherche, anniecalve@gmail.com)

2. Marco Constante (PhD, post-doc, marco.constante@gmail.com)

3. Gabriela Fragoso (PhD, assistante de recherche, fragosogabriela@yahoo.com)

4. Macha Samba (MSc, PhD, macha.samba.mondonga@umontreal.ca)

5. Joseph Lupien-Meilleur (MSc, PhD, josephlupienmeilleur@gmail.com)

 

Anciens étudiants 

Edward T Bagu (PDF)

Carlos J Miranda (PDF)

Antonio Layoun (PhD & MSc)

Alexandre Reuben (PhD)

Hua Huang (PhD)

Sanae Medelci  (MSc)

Marco Pereira (MSc)

Wenlei Jiang (MSc)

Ricardo J Soares (MSc équivalent)

Cristina IC Escrevente (MSc équivalent)

  1. Fillebeen, C., et al., Mice are poor heme absorbers and do not require intestinal Hmox1 for dietary heme iron assimilation. Haematologica, 2015. 100(9): p. e334-e337.
  2. Reuben, A., et al., The WT hemochromatosis protein HFE inhibits CD8+ T-lymphocyte activation. European Journal of Immunology, 2014. 44(6): p. 1604-1614.
  3. Bagu, E.T., et al., Friend of GATA and GATA-6 modulate the transcriptional up-regulation of hepcidin in hepatocytes during inflammation. BioMetals, 2013. 26(6): p. 1051-1065.
  4. Layoun, A., et al., Toll-Like Receptor Signal Adaptor Protein MyD88 Is Required for Sustained Endotoxin-Induced Acute Hypoferremic Response in Mice. The American Journal of Pathology, 2012. 180(6): p. 2340-2350.
  5. Gannon, P.O., et al., Impact of hemochromatosis gene (HFE) mutations on epithelial ovarian cancer risk and prognosis. International Journal of Cancer, 2011. 128(10): p. 2326-2334.
  6. Huang, H., et al., Contribution of STAT3 and SMAD4 pathways to the regulation of hepcidin by opposing stimuli. Blood, 2009. 113(15): p. 3593-9.
  7. Jiang, W., M. Constante, and M.M. Santos, Anemia upregulates lipocalin 2 in the liver and serum. Blood Cells, Molecules, and Diseases 2008. 41(2): p. 169-174.
  8. Constante, M., et al., Repression of repulsive guidance molecule C during inflammation is independent of Hfe and involves tumor necrosis factor-alpha. The American Journal of Pathology, 2007. 170(2): p. 497-504.
  9. Miranda, C.J., et al., Hfe deficiency increases susceptibility to cardiotoxicity and exacerbates changes in iron metabolism induced by doxorubicin. Blood, 2003. 102(7): p. 2574-80.
  10. Santos, M., et al., Defective iron homeostasis in beta 2-microglobulin knockout mice recapitulates hereditary hemochromatosis in man. Journal of Experimental Medicine, 1996. 184(5): p. 1975-85.